近几年来，免疫治疗特别是以免疫检查点抑制剂为主的已经成为主流的抗肿瘤治疗，在多个瘤种当中都获批适应证，特别是黑色素瘤、肺癌、肝癌、食管癌、胃癌、尿路上皮癌等10多个瘤种。在目前开展的临床试验里我们可以看到并不是所有的患者都对免疫治疗有效，所以探索免疫的优势人群成为主流的研究方向。PD-L1、MSI-H或dMMR、TMB成为常见的筛选有效人群Biomarker。关于PD-L1评分目前存在两种，第一个是TPS，第二个是CPS。本文梳理了 PD-L1评分演变发展应用的过程，旨以理解免疫预测疗效Biomarker。
PD-L1表达作为评价指标的初期探索
KEYNOTE-001[1]是对PD-L1表达作为NSCLC免疫疗效评价标准的初步探索的临床试验。作为大型国际的Ⅰ临床试验，KEYNOTE-001 试验中评估了帕博利珠单抗在晚期非小细胞肺癌患者的安全性和抗肿瘤活性。基于PD-1通路可能是非小细胞肺癌患者肿瘤免疫逃逸的关键机制，所以肿瘤细胞或炎症细胞PD-L1的表达或成为候选生物标志物来预测免疫治疗疗效。所以在KEYNOTE-001中还试图定义和验证了肿瘤 PD-L1 表达水平与帕博利珠单抗获益的可能性。该试验将患者分为训练集和验证集，PD-L1表达采用基于抗PD-L1抗体克隆22C3的免疫组化分析进行检测。基于训练集129例患者PD-L1 Proportion Score （PS）分数（PD-L1 膜染色的肿瘤细胞百分比）来选择PD-L1 cutoff值，最后确定PS≥50%为Cut-off值。研究发现无论是未经治疗的患者和以前治疗过的患者，与PS＜50%的患者相比，PS≥50%的患者有更高的缓解率和更长的无进展生存期和总生存期。这一发现提示PD-L1 表达可能是识别那些对帕博利珠单抗有反应的患者生物标志物，最大程度优化患者利益。那么如何判定PD-L1表达状态。在之后的回顾性研究中，在146例患者中评估染色强度评分的四种方法（1）比例评分（PS）1，任何强度染色的细胞百分比,（2）PS2，中等/强度染色的细胞百分比，（3）PS3，仅在强烈强度下染色的细胞百分比; （4）H评分=PS1+PS2+PS3（0-300），即组织学评分，计算在3种强度中，每种强度下染色细胞比例的数值，范围从0-300。ROC曲线下对比不同染色强度的结果作为预测指标的无太大差别，所以PD-L1表达任何强度都可以认定为阳性，因此，最简单的评分方法——肿瘤百分比任何强度染色的细胞 (PS1)， 被称为“比例评分”（PS）或“肿瘤比例分数”(TPS) Cut-off 50% 用于进一步分析。这是TPS首次被证实与免疫治疗的疗效相关。与此同时也发现在任何PD-L1阳性的免疫细胞浸润不增加NSCLC的免疫治疗获益。TPS（%）被定义为PD-L1染色阳性肿瘤细胞数/总肿瘤细胞数×100%，评分中仅包括活肿瘤细胞，其他染色细胞如肿瘤相关免疫细胞、正常/非肿瘤细胞和坏死细胞应排除在评估之外。在2016年公布的KEYNOTE-010 研究结果[2]中帕博利珠单抗单药对比多西他赛二线治疗NSCLC再次验证了TPS≥50% Cutoff值的有效性。在PD-L1表达的亚组分析中PD-L1≥50% 组获益最大0.54 (95%CI：0.38–0.77，P=0.0002)。随后KEYNOTE-024 研究[3]帕博利珠单抗单药一线治疗NSCLC PD-L1 TPS≥50%患者，继续延续了TPS≥ 50% Cut-off值的有效性，PD-L1≥50%的NSCLC帕博利珠单抗单药一线治疗疗效优于含铂化疗。在KEYNOTE-189研究[4]中非鳞癌的NSCLC患者同样也看到TPS≥50% 组帕博利珠单抗联合化疗一线治疗获益最大。所以PD-L1 TPS的有效性在众多NSCLC临床研究中得到验证。
CPS的产生和发展
免疫组化染色发现，PD-L1在肿瘤细胞和免疫细胞中均有表达，那么帕博利珠单抗的临床获益是否与除肿瘤细胞以外的免疫细胞上的PD-L1表达有关？所以就有了CPS评分的产生。CPS定义为将PD-L1染色的细胞（包括肿瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞）数目相加，再除以活肿瘤细胞总数，再乘以100。CPS是一个数字，而不是百分比。虽然计算结果可以超过100，但是最大的分数被定义为CPS 100。CPS评分首先是在晚期头颈部鳞癌（HNSCC）免疫治疗中进行初步探索，其中包括KEYNOTE-012（I期）[5]与KEYNOTE-055（II期）[6]。KEYNOTE-012研究是一项开放标签、多队列、多中心的Ⅰb期临床研究，旨在评价PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗HNSCC的安全性和临床疗效。KEYNOTE-012结果显示， TPS 和 CPS均与临床获益显著相关，其中CPS评分下PD-L1表达阳性的患者对比表达阴性的患者疾病缓解率更高（21% vs 6%，P=0.023），而且也能在两组患者中看到PFS和OS更大的统计学差异。检测PD-L2的表达发现 PD-L1 和 PD-L2 表达之间存在相关性。KEYNOTE-055研究是一个II期，单臂的研究，该研究旨在评价帕博利珠单抗治疗对铂类和西妥昔单抗耐药的复发/转移性HNSCC疗效与安全性。KEYNOTE-055结果显示：CPS越高，客观缓解率更高。CPS≥50的客观缓解率高达27%，CPS≥1的客观缓解率仅为18%。通过ROC曲线对比TPS和CPS的敏感度，结果显示在HNSCC中，CPS具有更高的敏感性，TPS具有更高的特异性。CPS的敏感性高于TPS，能够筛选出更多的应答者。在KEYNOTE-040研究[7]帕博利珠单抗后线治疗复发/转移性HNSCC患者的III期临床研究中，同时采用CPS和TPS作为分层因素发现CPS＞1及TPS＞50%患者的OS均显著获益，但是TPS≥50%患者的ORR和OS较CPS＞1的分层获益更显著。在HNSCC中确定了CPS的江湖地位后，CPS作为疗效标志物在更多的癌种当中应用，包括宫颈癌、食管癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、三阴性乳腺癌、尿路上皮癌。帕博利珠单抗单药/联合治疗复发/转移性头颈鳞癌患者的III期研究KEYNOTE-048[8]中，帕博利珠单抗单药治疗CPS≥1及CPS≥20的患者均显著获益。在CPS≥20的患者中，中位OS分别为14.9个月vs 10.7个月，HR=0.61（0.45-0.83），在CPS≥1的患者中，中位OS分别为12.3个月vs 10.3个月，f=0.78（0.64-0.96）。KEYNOTE-181[9]：帕博利珠单抗二线治疗CPS≥10的晚期/转移性食管癌或食管胃结合部腺癌患者的III期研究中，在CPS≥10患者中，帕博利珠单抗组显著优于化疗组，中位OS达到9.3个月，而化疗组仅为6.7个月，死亡风险降低31%，差异具有统计学意义。KEYNOTE-181亚洲亚组研究结果：帕博利珠单抗二线治疗CPS≥10的晚期/转移性食管癌或食管胃结合部腺癌OS获益翻倍。再到KEYNOTE-590[10]的数据同样证实了PD-L1 CPS阳性预测帕博利珠单抗在食管癌一线联合化疗疗效的地位。在胃癌中KEYNOTE-062的研究[11]、CheckMate 649研究[12]中都应用PD-L1作为分层因素。所以基于多项研究我们也看到CPS在消化道肿瘤和其他癌种的临床应用价值。
总结
无论如何，高质量的PD-L1检测是免疫治疗成功的关键。虽然存在不同的PD-L1判读的方法，但是都是为了实现疗效的最大化，也需要根据实际情况，在不同的癌种当中对应不同的判读法。PD-L1表达并不是完美的提示预测指标，但是在目前的阶段仍然具有参考价值的很重要的Biomarker。
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