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TLS的临床表现 TLS的临床表现特点为三高一低及肾功能不全、代谢性酸中毒以及全身炎症反应综合征。 1.典型表现 TLS的典型表现为三高一低及肾功能不全、代谢性酸中毒。三高一低指高尿酸血症、高钾血症、高磷血症和低钙低镁血症。 (1)高尿酸血症 高尿酸血症是TLS一个突出的矛盾点,尿酸性肾病可以表现出尿少、无尿、血尿、恶心、呕吐、嗜睡、水肿,最后可以出现一个肾功不全的表现,甚至激发一些充血性心衰。 (2)高钾血症 高钾血症主要常见心率失常的表现,如QRS波增宽,T波高尖、室性心律失常以及心脏骤停等。 (3)高磷血症 高磷血症通常出现消化道症状,也可以继发肾功能受损表现,因为高磷可以激发磷酸钙在肾脏的沉积,实际上也是一个阻塞性肾病的表现。 (4)低钙低镁血症 低钙低镁血症主要是神经肌肉的兴奋性增高,出现手足抽搐以及癫痫的发作,或者是激发心律失常。 (5)代谢性酸中毒 TLS还可出现全身酸碱平衡紊乱,主要是代谢性酸中毒,可表现为疲乏、呼吸深快,严重者可出现恶心、呕吐、嗜睡、昏迷。 2.全身炎症反应综合征 全身炎症反应综合征实际上是继发的高细胞因子血症全身表现。 (1)高分解代谢 肿瘤细胞破坏以后,会释放出很多的细胞因子,在高细胞因子风暴的作用下,可以表现出高分解代谢状态,出现发烧、呼吸频率增快、耗氧量增加、蛋白低下、血糖增高、血乳酸水平增高。 (2)高动力循环状态 主要表现为心率增快,心输出量增加,外周血管阻力下降,脉压差增加。 (3)凝血功能障碍 出现微血管病性的溶血以及出血症状等DIC表现。 (4)多器官功能障碍综合征 肝功损害、肺水肿、可逆性后叶白质脑病等。 如果肿瘤溶解综合征已经发展到了全身脏器受累表现的时候,治疗起来就非常棘手。因此,针对肿瘤溶解综合征,应该早期判断,早期预防,避免进展到严重阶段,才能减少患者的死亡率。02
TLS的诊断标准 采用Cairo-Bishop标准,满足肿瘤溶解综合征实验室标准+临床标准大于2+1者: TLS的鉴别诊断:通过详细询问病史和检查鉴别由TLS引起的尿酸性肾病导致的肾衰竭与其他因素导致的肾衰。如腹泻、呕吐、出血引起的肾前性肾衰;腹腔、盆腔、肾脏的肿瘤引起尿路梗阻导致的肾后性肾衰;细胞毒药物相关的肾性衰竭。 TLS的预防监测与治疗 早期识别肿瘤溶解可以比较容易的处理大多数并发症,而延误诊断和治疗则可能危及生命。TLS需要在有危重症监护病房和血液透析条件的医院进行治疗,监测指标包括:出入量、呼吸频率、血氧、心率、血压、心电图。q12-6h监测生化指标:包括钠、氯、钾、钙、磷、尿酸、乳酸脱氢酶、肌酐、尿素氮等,直到肿瘤溶解风险消失。具体处理如下。01
静脉补液 静脉补液的目的在于改善肾灌注及肾小球滤过率,减少尿酸及磷酸钙在肾小管的沉积。补液时间一般在化疗开始前至少24-48h给予静脉补液,持续至血尿酸恢复正常,尿量正常。开始静脉补液前,应纠正可逆性急性肾损伤(如尿路梗阻)。儿童或成人按照2-3 L/m^2.d,维持尿量在80-100 ml/m^2.h或者2ml/kg.h。体重小于10kg的儿童补液按照200ml/kg.d。尿量维持在4-6ml /kg.h。 初始补液一般使用含5%葡萄糖的1/3-1/4张盐水;对于低钠血症或者血容量不足的患者,建议初始使用等张盐水;一旦肿瘤细胞大量溶解,存在发生高钾血症、高磷血症及磷酸钙沉积的风险时,液体中不含钾和钙。对于存在急性肾损伤或心功能不全的患者需缓慢输注。关于利尿剂,袢利尿剂为首选。低血容量或尿路梗阻患者禁用利尿剂。02
碱化尿液 尿酸的溶解度与尿ph值相关,在尿液ph值为5时,尿酸的溶解度为15mg/dl;而ph值为7时,尿酸的溶解度为200mg/dl。故既往推荐碱化尿液至ph值达6.5-7,甚至更高,以增加尿酸的溶解度,降低其在肾小管沉积的可能。但有实验性研究表明,应用盐水静脉补液和碱化尿液对减少尿酸沉积的效果相当。尤其尿少时碱化尿液无法防止尿酸结晶,对于已经发生TLS并且存在显著高磷血症的患者,碱化尿液可能促进磷酸钙结晶和黄嘌呤结晶在肾脏、心脏及其他器官中沉积。 因此,目前专家共识是碱化仅用于代谢性酸中毒患者。对尿液高ph值和高血磷的患者不需要碱化尿液。应用拉布立酶的患者也不需要碱化尿液。对于使用别嘌醇的患者是否碱化尚未达成一致。03
降尿酸治疗 1.别嘌醇 别嘌醇是一种次黄嘌呤类似物,可竞争性地抑制黄嘌呤氧化酶,阻断次黄嘌呤和黄嘌呤代谢生成尿酸。可作为TLS低危和血尿酸正常的中危患者(< 476μmol/L)的首选初始药物。对于已存在高尿酸血症的患者,拉布立酶为首选降尿酸药。在化疗前2-3d开始使用,疗程10-14d。成人别嘌醇的常规剂量为100mg/m^2 q8h (最大剂量为800mg/d);儿童剂量为50-100mg/m^2 q8h (最大剂量为300mg/d)或10mg/kg.次 q8h。别嘌醇的不良反应有皮疹、尿路结石、发热、嗜酸细胞增多、间质性肾病、间质性肺炎。在急性肾损伤时,别嘌醇及其代谢产物可能蓄积,须减量50%。 2.尿酸氧化酶 尿酸氧化酶催化尿酸氧化生成水溶性很高的复合物尿囊素,快速降低血清尿酸水平。对有肾功能损害、TLS 高危风险或已发生TLS的患儿宜用拉布立酶。推荐剂量为 0.15~0.2 mg/kg, 溶于50ml生理盐水,静点30分钟。如果肿瘤大量溶解,可增加至q12h。定期检测尿酸,指导剂量调整,一般使用1-2天。因尿酸降解的副产物过氧化氢可引起严重溶血,故G6PD缺乏症患者禁用拉布立酶;严重副作用很少,主要是过敏、皮疹、溶血和高铁血红蛋白血症。 尿酸氧化酶使用注意:使用前需要常规检测患者G-6-PD酶活性。药物要冰箱4度保存,不和其他药物共用管路,不使用带滤器的管路。一般尿酸氧化酶用药后4小时即显著降低尿酸水平,取血后需放在冰盒中保存,立即送检上机,否则会进一步降解标本中的尿酸,导致尿酸水平假阴性。 3.非布司他 非布司他是一种黄嘌呤氧化酶的强效选择性抑制剂,对于TLS中、高危患者,仍首选别嘌醇。在没有拉布立酶或者禁用拉布立酶的情况下,不能耐受别嘌醇的高尿酸血症患者需谨慎使用非布司他。04
纠正电解质紊乱 1.高磷血症 可采用持续水化、限制磷的摄入、磷酸盐敖合剂(氢氧化铝凝胶50-150mg/kg qd) 口服。病情严重者可行血液净化治疗。 2.低钙血症 补充钙剂是为了缓解症状,而不是补钙。无症状者可暂不治疗,否则加重钙磷沉积。如血钙≤1.75mmol/L或低于基础值25%、有症状的患儿可给予10%葡萄糖酸钙25mg/kg加入等量葡萄糖缓慢静脉推注,单次最大剂量不超过1g。 3.高钾血症 控制高钾防止致死性心律失常。应排除标本溶血引起的假性高血钾,抽取第二份标本进行核实。若血钾≥6 mmol/L或高出基础值25%时,予以心电监护并适当增加水化量。若血钾≥6.5mmol/L或出现急性心脏毒性时,应立即予以10%葡萄糖酸钙 0.2-0.5mL/kg ,分次给予;加入等量葡萄糖或4~6g糖+胰岛素1U静脉滴注,若高血钾仍不能控制,应及时行透析治疗。05
肾脏替代治疗- TLS患者使用肾脏替代治疗的指征包括:
- 严重少尿或无尿;
- 持续性高钾血症;
- 高磷血症诱导的症状性低钙血症或钙磷乘积≥70mg/dl。
- 透析治疗应尽早开始,肾功能有望完全恢复。血液透析治疗期间血清尿酸水平每6小时可下降约50%。
- 腹膜透析的疗效不够理想,尿酸清除率不足10ml/min,因此不推荐腹膜透析。
- 连续性肾脏替代疗法的耐受性更好,对TLS所致急性肾损伤也有效。
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DIC的治疗- 去除诱因及治疗原发病;
- 关键和根本的治疗措施是原发病的治疗。
- 小剂量肝素持续静滴5-10u/kg.h,阻断促凝环节。
- 在病情缓解或使用肝素治疗的基础上,给予新鲜冰冻血浆、红细胞、血小板及凝血因子输注治疗,维持凝血与纤溶平衡。
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